К началу правления великого князя Василия III Ивановича (1505–1533) политический процесс объединения северо-восточных русских земель в единое государство во главе с Москвой был в целом завершен. Формально особое княжение сохранялось лишь в Рязанском великом княжестве (до 1521 г.), но фактическая власть принадлежала там наместникам великого князя Московского. В 1510 г. была ликвидирована самостоятельность Пскова, который также перешел под управление великокняжеских наместников. Все военные усилия государства, таким образом, были направлены на решение внешнеполитических задач.

Если на дипломатическом поприще Россия вступает в отношения с далекими европейскими державами, в первую очередь со Священной Римской империей, то военные действия касались исключительно ближайших соседей. Наиболее сложными в военном плане и разорительными с точки зрения экономики оказались войны с татарскими государствами – осколками Золотой Орды. Уже во втором десятилетии XVI в. Крымское ханство из союзника превращается в противника Русского государства, а с водворением крымской династии в Казани начинается непрерывная череда опустошительных набегов казанских татар – т. н. Казанская война. Для противодействия Крыму постепенно выстраивается эффективная «береговая служба» с опорой на укрепленную линию – т. н. засечную черту. Однако в силу обширности восточных границ Руси создание подобной черты против казанских набегов было невозможно, и единственным способом их прекращения могло стать уничтожение Казанского ханства. С решения этой задачи и начал свою внешнеполитическую деятельность первый русский царь Иван IV Грозный (1533–1584), который серией военных походов сумел покорить Казанское ханство, а затем Астрахань и Башкирию (1549–1556). Разгром Казани облегчил оборону южных рубежей и позволил в середине 1550-х гг. перейти к активным наступательным действиям против Крыма.

На западном направлении военные действия велись на спорных землях с Великим княжеством Литовским: в верховских княжествах, Северской земле и под Смоленском. Превосходство московской военной организации позволило добиться перевеса в этой войне, завоевать Смоленск (1514) и удержать большую часть ранее присоединенных территорий. Военные операции в Литве сильно осложнялись крымской и казанской угрозой, отвлекавшей значительную часть сил, а также противодействием польской королевской армии, которая обладала значительной мощью и боевым опытом. С польской помощью литовцы выиграли битву под Оршей (1514) и взяли штурмом Стародуб (1535), однако на общем итоге военного противостояния эти события отразились незначительно. В то же время Великое княжество Литовское не признало своих территориальных потерь, что привело к новым попыткам реванша во второй половине XVI – начале XVII вв. (см. Ливонская война 1558–1584 гг. и Русско-польская война 1609–1618 гг.).

С Ливонским орденом и другими немецкими государствами Прибалтики весь этот период сохранялись мирные отношения. Орден с тревогой следил за возрастанием военно-политической мощи Русского государства, не решаясь возобновлять перманентную пограничную войну XIII–XV вв. В то же время русское войско было занято решением более насущных задач. Отношения со Швецией, которая в 1523 г. добилась независимости от Датского королевства, осложнились только в середине XVI в. По нормам дипломатического протокола, принятым на Руси, посольские отношения со Швецией велись на уровне новгородского наместника, поскольку сам великий князь не считал шведского короля равным себе. Избранный риксдагом король Густав Ваза был не доволен таким унижением и подкрепил свои претензии вооруженными нападениями, которые вылились в русско-шведскую войну 1554–1557 гг. Ответные карательные походы царской армии с сильными татарскими контингентами и разорение Финляндии заставили шведов просить о мире на условиях сохранения прежних дипломатических отношений.