Семен Иванович, пятый сын великого князя московского и Государя всея Руси И. Васильевича и Софьи (умерла 7 апреля 1503 г.), младшей дочери морейского (на полуострове Пелопоннес, Греция) деспота Фомы (из Палеологов; умер 12 мая 1465 г.).

Родился 21 марта 1487 г. В 1505 г. после смерти своего отца (27 октября), согласно его завещанию, наделяется городами Калугой, Бежецком, Козельском, Серенском и некоторыми другими городами. Впрочем, реальную власть над своим уделом получает позднее, не ранее 1507 г.

В январе 1511 г. Семен хочет бежать в Литву. Его брат, великий князь Василий Иванович, узнав об этом, призывает его к себе и налагает на него опалу. Благодаря заступничеству митрополита Симона (умер 26 (по другим данным, 30) апреля 1511 г.) и братьев прощен великим князем, который меняет у него его советников и окружение — бояр и детей боярских.

В мае 1512 г. Семен защищает Калугу от нападения татарского войска сыновей крымского хана Менгли-Гирея (умер в субботу 7 апреля 1515 г.). В один из критических моментов битвы на Оке ему на помощь приходит блаженный юродивый и чудотворец Лаврентий Калужский (умер 10 августа 1515 г.), укрепивший его и войско сначала проповедью, а затем и вступивший в схватку с врагами.

В марте 1514 г. великий князь принимает решение о начале третьего похода на Смоленск. 8 июня Семен вместе с ним и с братом Юрием Дмитровским отправляется к Смоленску.

19 мая 1517 г. вместе с великим князем и братьями Семен принимает на охоте посла императора Священной Римской империи Максимилиана I (из Габсбургов; умер 12 января 1519 г.), Сигизмунда Герберштейна (умер 28 марта 1566 г.).

В мае 1518 г. Семен вновь приглашен вместе с братом, князем Андреем Старицким, в Волоколамск на великокняжескую охоту.

Семен умирает «в 2 часа дни» (5 часов 50 минут местного времени. — Д.В. Донской) в субботу 26 июня этого же года; на следующий день погребен в Архангельском соборе Московского Кремля у западной стены. На его погребении присутствует великий князь Василий Иванович с супругой Соломонией Сабуровой (умерла 18 декабря 1542 г.), митрополит Варлаам (умер 24 марта 1533 г.), московское духовенство, греческий митрополит Григорий и старцы из монастырей с Афонской горы (на полуострове Айон-Орос в Греции). Князь Семен Иванович женат не был и потомства не оставил.