Сын киевского князя Мстислава Великого. Согласно В. Н. Татищеву, отец, умирая, завещал ему Новгород Великий. Но в Новгороде княжить Святополку в первые годы после смерти отца не довелось. В Лаврентьевской летописи под 1132 г. он упоминается как князь полоцкий. Держал он Полоцкую землю недолго. Вскоре его выгнали оттуда полочане. После смерти старшего брата Всеволода (11 февраля 1139 г.) Святополк стал княжить в Пскове. В 1140 г. он получил от Всеволода Ольговича в держание Берестье. 19 апреля 1142 г. Всеволод посадил его княжить в Новгород Великий. Осенью 1148 г. Изяслав Мстиславич вывел Святополка из Новгорода «злобы его ради» и дал ему в держание Владимир-Волынский. По Лаврентьевской и Воскресенской летописям Святополк проходит под 1150 г. как князь луцкий. В Ипатьевской летописи под 1150 г. говорится: «…пусти Изяслав (Мстиславич. — О.Р.) брата своего Святополка во Володимер» (Волынский. — О.Р.). Он оставался владимиро-волынским князем до самой смерти (1154 г.). 

Святополк (в крещении — Иоанн) Мстиславич, третий сын великого князя М. Владимировича и его первой жены Кристины (умерла 17 января 1123 г.), дочери шведского короля Инге I Старшего (умер в 1112 г.).

О дате и месте рождения Святополка сведений нет; исходя из сфрагистических данных, ему дано крестильное имя в честь святых Иоанна Предтечи (казнен 29 августа 32 г. от P. X.).

Согласно известию историка ХVIII в. В.Н. Татищева, его отец, умирая, наделяет его Великим Новгородом, но там ему в первые годы после смерти отца княжить не довелось.

В источниках он упоминается с 1132 г., когда «на Госпожинъ день» (непереходящее празднование 15 августа. — Д.В. Донской) его брат Изяслав, удаляясь из г. Полоцка на стол в г. Переяславль-Русский, оставляет Святополка в Полоцке. В этом же году изгнан оттуда полочаиами.

Осенью 1134 г. Святополк вместе с братом Изяславом воюет со своим дядей Ярополком Владимировичем на стороне князя черниговского (в то время) Всеволода Ольговича; опустошает Переяславское и южную часть Киевского княжеств. В 1137 г. сопровождает своего брата Всеволода во Псков, откуда тот думал добыть себе Новгородский стол. Эго известие производит волнение в Великом Новгороде.

В 1138 г. по смерти брата Всеволода (февраль) псковичи признают его своим князем. Весной того же года ложная весть о том, что он с псковичами подступил к Великому Новгороду, производит там переполох.

В 1140 г. Святополка просят к себе на княжение новгородцы у великого князя Всеволода Ольговича, который не пускает его в Великий Новгород, а послов новгородских задерживает у себя. Вместо Великого Новгорода он наделяет его с братом Изяславом Берестьем с условием не занимать Великий Новгород, даже если их позовут туда новгородцы. Княжа в Берестье, Святополк не оставляет мысли перейти в Великий Новгород. Наконец, благодаря сестре Марии, которой удается уговорить своего мужа, великого князя Всеволода Ольговича, он все-таки отпущен в Великий Новгород.

В начале 1142 г. новгородцы, заслышав об его скором приезде, арестовывают своего князя Ростислава Юрьевича. 19 апреля Святополк приходит в Великий Новгород, освобождает Ростислава, отпуская его к отцу.

«Межи Рожествомь и Крещениемь» (между 23 декабря 1143 г. и 6 января 1144 г. — Д.В. Донской) Святополк женится в Великом Новгороде; «приведе изъ Моравы» ему в жены, по мнению некоторых историков, Евфимию, дочь моравского князя Оттона II Черного (умер 28 февраля 1126 г.).

Осенью 1147 г. Святополк идет с новгородцами на князя Юрия Владимировича Долгорукого к Суздалю, но распутица заставляет его вернуться от Нового Торга назад. Осенью 1148 г. его брат Изяслав, ставший великим князем еще в августе 1146 г., выводит его из Великого Новгорода, «злобы его ради», и дает ему Владимир-Волынский.

С августа 1149 г. Святополк переходит в Луцк в связи с потерей Киева братом Изяславом и уходом его во Владимир. Осенью 1150 г. после вторичной потери Киева братом Изяславом к нему в Луцк бежит из Дорогобужа его племянник Мстислав Изяславич, спасаясь от союзника Юрия Долгорукого, галицкого князя Володимирка Володарьевича. Тогда же вместе с племянником успешно отбивается от осаждающего их в Луцке Володимирка Володарьевича. По указанию брата Изяслава продолжает неусыпно «Володимира блюсть».

В июле 1151 г. вместе с братом своим Изяславом идет на Юрия Долгорукого к Переяславлю.

В 1152 г. Святополк приходит из Владимира-Волынского со своим полком в Пересопницу на соединение с братом Изяславом, шедшим на Володимирка Володарьевича Галицкого. Взяв его полк, брат отправляет его обратно во Владимир, а сам идет на соединение с войском венгерского короля Гейзы II (из Арпадов; умер 31 мая 1161 г.).

В феврале 1153 г. его брат Изяслав, продолжая войну с Юрием Долгоруким, идет на Святослава Ольговича к Новгороду-Северскому; лично принимает участие в этом походе, закончившемся миром.

В начале 1154 г. Святополк участвует в походе брата Изяслава на Галич против Ярослава Владимировича Осмомысла и обращен в бегство 16 февраля в битве на р. Серег (левый приток Днестра). Летом того же года Святополк Мстиславич идет из Владимира-Волынского на помощь брату Изяславу. У г. Корческа он неожиданно умирает. Где Святополк был похоронен, неизвестно; детей не оставил.